周大旺和陈兰芬教授团队在Nature Communications上发文揭示机械力感应受体Piezo1在宿主抗感染中的重要作用

2021年6月10日，我院周大旺和陈兰芬教授研究团队在《Nature Communications》杂志上发表了题为“TLR4 signalling via Piezo1 engages and enhances the macrophage mediated host response during bacterial infection”的研究论文，该工作揭示了机械力感应受体Piezo1在宿主抗感染中的重要调控作用。

TLR信号通路在天然免疫对抗感染中具有重要作用，吞噬细胞上的TLR受体在宿主识别入侵的病原体后可以快速激活下游信号来启动天然免疫系统来清除它们。吞噬性细胞将病原体内吞后形成吞噬小泡，并协同招募线粒体使其向吞噬小泡内释放大量ROS来实现杀死病原体的作用。2015年周大旺和陈兰芬教授研究团队在《Nature immunology》发表封面文章阐释了吞噬细胞中TLR信号通路可以激活Hippo信号通路关键激酶Mst1和Mst2，进而活化Rac家族蛋白来调节线粒体向吞噬小泡募集并释放ROS来清除病原体，然而TLR受体是通过何种机制激活Mst1/2尚未被阐明。而本次研究结果揭示了TLR4可以和机械敏感性离子通道Piezo1协同作用，通过钙离子激活CaMKII-Mst1/2-Rac信号通路，来清除病原体。

机械敏感性离子通道Piezo1在2010年被首次发现，Piezo1作为一种细胞感应外界机械力的感受器，可以在多种机械力刺激下被激活，从而特异性的将细胞外钙离子运输到胞内。免疫细胞在机体各个组织中巡回迁移监视并及时清除各类入侵的病原体，在这过程中遭受各类机械力的刺激与调控。本项研究发现当巨噬细胞在细菌感染或者TLR4配体LPS刺激下，Piezo1会和TLR4形成复合体，促进F-actin重组并重塑细胞骨架来促进细菌吞噬、增强吞噬体招募线粒体、ROS的产生和杀灭细菌。研究进一步揭示了激活Piezo1产生的钙流，可以活化CaMKII，进而磷酸化和激活Hippo信号通路关键激酶Mst1/2，从而进一步活化Rac信号通路来促进巨噬细胞的吞噬和细菌清除能力。相应地，在巨噬细胞中抑制CaMKII、敲除Mst1/2或Rac1均可以造成和Piezo1缺陷相似的细菌清除能力下降的表型。该研究发现Piezo1所介导的机械力传导信号对于TLR4调控的宿主抗病原体的天然免疫应答中具有重要作用。

厦门大学的博士后耿晶（现为西安交通大学教授），博士生史一然和章津嘉为论文共同第一作者，通讯作者为周大旺和陈兰芬教授。该研究工作获得了国家自然科学基金、科技部重点研发专项等资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-23683-y

（图/文 周大旺、陈兰芬课题组）