近日，郑裕国院士、王亚军教授团队以浙江工业大学为第一单位在国际权威期刊《ACS Catalysis》上发表了题为“Controlling Stereopreferences of Carbonyl Reductases for Enantioselective Synthesis of Atorvastatin Precursor”的论文。生物制药与生物材料研究所程峰副教授为该论文的第一作者，王亚军教授为通讯作者。《ACS Catalysis》是催化领域顶级期刊，最新影响因子为12.35。该研究受到国家自然科学基金项目和浙江省自然科学基金重点项目的资助。

阿托伐他汀钙是全球销售额最大的心血管疾病治疗药物，连续9年夺得世界医药市场的销售桂冠，是人类医药史上首个突破千亿美元销售额的单一品种。但由于阿托伐他汀钙药效基团含有两个手性中心，理论上存在着4种手性异构体，导致光学纯阿托伐他汀钙的合成难度极大。针对上述关键性问题，研究团队从野生型遵循Prelog规则且立体选择性中等的羰基还原酶出发，通过分析底物结合口袋的形状、电势和疏水性，结合酶的定向进化及晶体结构分析，鉴定了羰基还原酶立体偏好性“结构开关”，实现了羰基还原酶的立体选择性翻转，获得具有工业属性的严格遵循anti-Prelog规则的羰基还原酶突变体，能够高效合成阿托伐他汀钙双手性二醇前体6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯。该文提出了一种创制anti-Prelog型羰基还原酶的新技术，并进一步在其他来源的11种羰基还原酶上进行了验证。论文发现的新规律有望为多手性醇绿色生物制造工业用酶创制提供新策略。

据悉，郑裕国院士、王亚军教授团队长期与浙江乐普药业股份有限公司保持合作，在国内率先实现了阿托伐他汀钙的化学-酶法合成技术产业化，已建成年产100吨阿托伐他汀钙原料药和年产30亿片阿伐他汀钙片生产线，生产规模国内最大。团队研究成果显著提升阿托伐他汀钙品质，大幅度降低原辅料、能耗和生产成本，提高资源利用率和节能减排水平。

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羰基还原酶立体选择性结构基础及分子改造策略

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c05607